抗阿茲海默Alzheimer's disease, AD新藥研究可行性報告
陳 忠英 施 海潮 MD. phD.
抗阿茲海默新藥(A-AD-F&D)研究
“課題方案”
制藥行業都知道, 現在世界上還沒有抗退行性腦變性,早老性癡呆(Alzheimers disease) アルツハイマー型認知癥的有效藥物和科學的方法。
最大的難點:
1.致病機理不明,發病原因致病機理還不明確, 各種假說紛亂莫衷一是。
2.腦血屏障,腦血屏障的特殊細胞組織結構,很多藥物的成分無法到達病灶。
3.生活習慣不良,退行性腦變性,早老性癡呆( Alzheimers disease ) アルツハイマー型認知癥,被更多的人公認是生活習慣病之一,一般來說人的生活習慣很難改變。尤其是重癥癡呆患者,改變更難。
4.高齡孤獨,相對來說,阿茲海默癥患者多是高齡者,而且平素很孤獨,--更多是主觀地不愿跟他人多接觸,性格孤僻,不愛運動不動手更不動腦不愛說話。
5.血糖高、血壓過高或過低,大多數退行性腦變性, (AD) 阿茲海默型認知癥患者,兼有肥胖,糖尿病或血糖高,還或多或少先有血壓過高或過低病癥(病史),整體血液循環歉佳,尤其是大腦供血供氧不良。
綜上所述,抗阿茲海默新藥(A-AD-F&D)研究,目的就是針對這些難點,找到解決方法,篩選具有能夠改善這些難點的活性物質,并且還必須做到毒副作用小,長期使用方便,安全有效可控。
主要研究方向、臨床研究的內容
篩選低分子型能改善血糖值、腦缺氧、‘供血’活性物質
我們研發的純天然“抗糖薯抗衰老活性化合物制劑”, 是一種名為抗糖薯 Antidiabetic-yam? 學名:(抗糖薯Sophora dioscorer antidiabetic Leguminosae Chen et Shi varietas.nova.新變種mutantion)植物(2000年開始在福建上海試種,05年起開始在四川湖南等省試種,07年起開始在山西試種,現小面積種植已獲成功)中提取出可以激活一種名為“末端小粒酶”的酶,而這種酶能夠對染色體終端起到一定的保護作用,因此也就會間接保護細胞的有效(normal)壽命。末端小粒(telomere, telochromomere)存在于真核生物染色體兩末端. 末端小粒(TTAGGG的每6鹽基為1個組成單位的反復配列)這種特異性蛋白質, 既能直接和核膜結合、又能防止和其它染色體同類間的異常結合、從而保持染色體的相對的安定。因為DNA是以兩條直鏈狀的形態存在著、而且在復制之際、其鑄型的3’末端側不能完全復制、亦即是DNA核酸聚合酶(polymerase)、在DNA合成開始之際、首先由引物酶(primase)合成出RNA底物(primer)、從鑄型的3’末端側新生鏈的5’→3’方向合成出DNA。其次、直鏈DNA不能完全復制出來、每當復制一次DNA末端就要被縮短一些、順延這樣的自然規律末端小粒在隨從DNA的每次復制而短縮. 又因為末端小粒領域本身不存在遺傳基因、而且與染色體的安定化相對而言, 細胞老化、細胞的自然死, 換言之細胞的正常(normal)壽命, 可以考慮成是取決于末端小粒的可短縮的次數、生存時間的界限了。正常人的體細胞的末端小粒的可短縮60次、長壽的人,其體細胞DNA每2~3年復制一次(亦即是:人類正常壽命應不低于120歲,真正長壽者可有150-180歲).
使用HPLC在線監控水醇提取,最后用ODS 逆相柱層析單離純化活性成份“多酚肽”,再返加回出發物上,所以能把做天然藥做到像做化學藥一樣量效關系數碼化,影像化。
課題研究的基礎
主要類型:アルツハイマー型認知癥(早衰認知障礙。
早老性癡呆癥,アルツハイマー型認知癥(Alzheimer's disease、AD)主要癥狀為:認知機能低下、人格変化的認知癥的一種。日本認知癥中脳血管性認知癥、レビー小體病(Dementia with Lewy Bodies; DLB與路易體癡呆癥)、変性性認知癥,並列最多的兩種類型。
阿茲海默癥 アルツハイマー。ˋD)有以下的2個類型。
家族性阿茲海默。‵amilial AD、FAD)
顯示完全常染色體優性遺伝、也稱為:遺伝性阿茲海默病。
アルツハイマー型認知癥(dementia of Alzheimer type、DAT)
流行病學:阿茲海默病中占大多數是老年期(60歳以上)発癥的。
1 歴史
2 疫學
2.1 発癥率
2.2 家族集積性
2.3 発癥因子
2.3.1 生活習慣上危険因子
2.3.2 有関喫煙議論
2.3.3 與睡眠不足相関連
3 病理
4 病態
5 臨床像
5.1 癥狀
5.2 病期分類
6 検査
6.1 畫像検査
6.2 検體検査
7 原因
7.1 感染癥原因假說
7.2 鋁致病原因假說
7.3 胰島素分解酵素假說
7.4 淀粉樣蛋白質說
8 治療
8.1 薬物療法
8.2 其他
9関連項目
歴史
世界最初確認為阿茲海默病的患者奧古斯塔?女士 (アウグステ?データー)
阿茲海默病「アルツハイマー病」、是由最初作了癥例報告的德國精神科醫生阿茲海默命名。以及老年癡呆癥里、以「與路易ー小體型認知癥」命名的德國精神醫學大家( Emil kraepelin ) エミール?クレペリン指導下従事研究活動的與路易醫生命名的另一個類型的癡呆癥。
1901年以嫉妬妄想的主訴來訪阿茲海默醫生、世界最初確認的患者アウグステ?データー(奧古斯塔?女士) ( Auguste Dete ) 早衰性癡呆癥例、1906年圖賓根テュービンゲン在德國南西醫學會発表。発癥時アウグステ?データー奧古斯塔?女士46歳。后在56歳時死亡。、翌年在『精神醫學及法精神醫學 総合雑志』発表論文。此後、這個クレペリン克雷佩林所著述的癥例廣被精神醫學教科書采用、「阿茲海默病」從而被広泛認知。日本文部科學省科學技術政策研究所、議定2030年開発出能夠「阿茲海默病」進行阻止的技術。
疫學
発癥率
根據世界的23研究機構數據分析、「阿茲海默病」アルツハイマー型認知癥的年間発癥率:90歳為止指數関數呈遞増形。美國波斯頓東部的調査結果、年間発癥率、0.6%(65 - 69歳)、1.0%(70 - 74歳)、2.0%(75 - 79歳)、3.3%(80 - 84歳)、8.4%(85歳 -)。
家族性阿茲海默病FAD的頻度占全阿茲海默病數的%程度。
家族集積性
「家族性阿茲海默病」(FAD)、原因遺伝子有4種類:第21番染色體的淀粉樣蛋白
前駆體蛋白遺伝子、14番染色體的早老素*(Presenilinプレセニリン)1遺伝子、1番染色體的早老素プレセニリン2遺伝子、19番染色體的載脂蛋白Apolipoproteinアポリポ蛋白E遺伝子任何一個変異都會引起FAD発癥。4種類的FAD任何一種常染色體優性遺伝、亦即是單一方父母親有FAD的話子女則跟性別無關 2分之1的確率要罹患FAD。與此不同的大部分の阿茲海默ー型認知癥里、遺伝的要因少稍有些影響。親族里沒有阿茲海默ー型認知癥的患者的場合、罹患的危險性多少也有上昇的傾向。特別是在50 - 54歳本癥発癥過有血緣關系者、本癥的早期発癥的危険約20倍上升。
発癥因子:
年齢?家族歴?ApoEe4等遺伝子型?高血圧?糖尿病?喫煙?高脂血癥?衣原體感染
Chlamydiaクラミジア肺炎球菌感染?種種不良的生活習慣亦是本癥發癥的危険因子。例如、阿茲海默ー病罹患機率、糖尿病患者1.3 - 1.8倍、特別是如果 ApoEe4 等位基因與糖尿病相關聯If the ApoEe4 allele associated with diabetes者,發癥率増加5.5倍。本癥所含括認知癥発癥危険因子的詳細內容、參照認知癥- 危険因子。
生活習慣上的危険因子:
食習慣:魚(EPA?DHA等脂肪酸)摂取、野菜果物(維生素E?維生素C?β胡蘿卜素 )的摂取、紅葡萄酒(多酚類)的摂取等對本癥的発癥有很好的抑之作用。1日1回以上吃魚人比幾乎不吃魚人,本癥發癥的危険性約高5倍。
運動習慣:
有氧運動、高血圧及膽固醇的指標降低后、脳血流量増加,則発癥危険性減少。有人研究、超越普通的歩行速度的運動強度且每周進行3回以上運動者、比完全不運動者、発癥的危険性可以減少一半。
知的生活習慣:
看電視聽收音機、如打撲克牌、 下象棋游戲、閱讀文章報紙、演奏楽器、跳舞的人、本癥的発癥的危険性減少。
吸煙:
不光是自己吸煙(能動吃煙)、非吃煙者也會受因為吸煙者排出的有毒物質(受動吃煙)的影響発癥率升高。
喫煙相関議論
吃煙是否為本癥的危険因子?至今為止各種議論很多。一說香煙里含有尼古丁,摂取尼古丁性乙酰膽堿受體的多巴胺能系統和交互作用,可以減少阿茲海默--型認知癥的発癥、后來、發現倡說這些的研究団體接受了煙草產業資金。以及、復數的大規模系統研究包括通過和病例對照研究,現在否定了、抽煙自體引發他疾病危險性高性質。19 項流行病學研究的 Meta 分析結果、認為抽煙引使本癥的発癥的危險性有意上升了1.79倍。
與睡眠不足関連說
大腦中的積累淀粉樣蛋白-β ( a β )被認為是阿茲海默-病的原因、美國華盛頓大學大學等研究團隊、2009年用小鼠進行了実験以下的結果。
明確 (睡眠中淀粉樣蛋白-β Aβ減少、起床中蓄積。
睡眠時間短的小鼠Aβ進行的蓄積、與不眠癥改善薬后癥狀改善。
病理
通常老人的脳(左)阿茲海默-型認知癥患者的脳(中)。アルツハイマー型認知癥人的大脳皮質、海馬萎縮、以及脳室拡大。帶狀淀粉樣蛋白質β示意圖(右)。
阿茲海默アルツハイマ--病具有以下的病理特徴:
彌漫性腦萎縮
大脳皮質里老人斑(アミロイドベータ:Aβ的沈著像、和広範囲出現阿茲海默--型神経原線維変化(neurofibrillary tangle:NFT)
已判明FAD的原因淀粉樣前駆體蛋白遺伝子変異、早老素プレセニリン遺伝子変異Aβ産生亢進的誘導。也可參照阿茲海默--型認知癥的生化學。
病態
就病態學來說一般有以下幾個假說
アミロイドカスケード假説Amyloid-Cascade hypothesis
膽堿コリン假説Cholinergic hypothesis
谷氨酸假説グルタミン酸hypothesis
臨床像
癥狀
癥狀為進行性認知障害(記憶障害、見當識障害、學習障害、注意障害、空間認知機能等問題解決能力的障害)、出現生活的支障。這種癥候與重癥度呈正比増加、高度時摂食和著傳衣服、意思疎通等都不能自理,最終的臥床而終。
階段狀進行(即、有時點癥狀應境而悪化)與脳血管性認知癥不同點、是該癥慢慢地進行特征的。癥狀経過的途中、被害妄想或幻覚(特別是出現幻視)。暴言?暴力?徘徊?不潔行為等問題行動(所謂外圍癥狀)、等于是給老人醫療機構的最大機會,是家庭因為護理上具有很大的困難。
病期分類
阿茲海默病對于本病的進展過程,大致可分為3個階段。由于本病沒有根本的治療法病気,而呈以下慢性進行性的経過程。
第1期:從記銘力低下開始、學習障害、失見當識、感情動揺、人格難保、傻笑愛想。
第2期:記憶、記銘力明顯障害加上高次機能障害更明顯時期、病理學的異常在前頭葉顕著地反映
在視空間失認,地志的見當識障害等反方面。這個時期、外出后不能回家。更嚴重的夜間周囲に無頓著徘徊或妄為。特別初老期発癥例、感覚失語、構成失行、観念失行、観念運動失行、著衣失行等等的高次機能障害。
第3期:前頭葉癥狀、擺動歩行,姿勢前傾等運動障害、最終導致斗篷綜合征Ultimately leads to cloak syndrome癥候群。
検査
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阿茲海默病患者(左)于一般人(右)的脳的PiB-PET的掃描畫像。阿茲海默ー病患者淀粉樣β蛋白質的沈著量很多。
畫像検査CT?MRI/FDG-PET
X線-CT?MRI、脳血管性認知癥鑑別診斷有用、可見側脳室的拡大?脳溝的拡大?外側裂シルビウス裂的拡大等大脳的萎縮。特別海馬、和其它他部位比較呈明顯早期萎縮。
PET?SPECT
PET?SPECT、脳血流?葡萄糖消費量?酸素消費量,側頭葉?頭頂葉比較的強烈低下的特徴。一般F-FDG-PET脳血流SPECT行。最新FDG-PET的影像技術,使用了于多巴胺相關的影像劑11C-CFT, 18F-DOPA 的影像技術,能更準確診斷,觀察腦內生理病理學的信息。
検體検査
診斷指標検體検査(バイオーマーカーHonam marker生化學指標)、髄液中的淀粉糖蛋白質アミロイドベータ(Aβ)42的低下、可用測定タウ蛋白(Tau protein)的増加等方法來檢測。其他現在様々的検査方法在不斷研究開發中。MRI即能用磁共振成像技術檢測淀粉樣蛋白等。
原因
感染癥原因假説
神経生物學関連誌「Neurobiology of Aging」4月號掲載的研究說、一般的呼吸器細菌衣原體肺炎衣原體(Chlamydia pneumoniae)和淀粉樣斑塊的相関連性—在非遺伝性阿茲海默ー病患者的脳里確認到。
專門研究加齢性慢性疾患的美國費城大學骨病醫療中心的研究者從阿茲海默ー病人的脳里分離出這種細菌肺炎衣原體(Chlamydia pneumoniae)、在沒有淀粉樣斑塊素因的小鼠鼻腔里噴霧這種細菌肺炎衣原體后、可以發現淀粉樣斑塊進行性沈積、制作了部分的阿茲海默ー病模型。根據過去的研究細菌肺炎衣原體數據90%アルツハイマー病患者脳里存在這種細菌、所以研究立案者Brian Balin氏認為該細會引起阿茲海默病。
鋁原因假説
即過量摂取鋁引起阿茲海默-型認知癥的原因說。這種假說是根據、第二次世界大戦后、統治關島的美軍老人的認知癥發病率異常高時注意到、地下水的検査發現非常多的鋁。改用雨水或他島送來給水后發病率激減、還有根拠日本紀伊半島部分地域阿茲海默-患者突出的多,而上水道的完備后這個問題也得以解決。後者也是地下水中的鋁離子非常多。原先的調査例里、沒有手機地域的人口動態等數據里(不考慮家族的集積性和崩壊過程相關因素)単純比較、學會和多數學識経験者都支持該研究成果并提醒有必要注意鋁的攝取量。
日本廣泛推崇鋁原因說、1996年3月15日的毎日新聞朝刊報導這個記事“1976年加拿大病理學者検測發現阿茲海默-患者的脳理由比健常者多數十倍濃度鋁的病例、但是這就跟腦血屏障的常識發生了沖突。這個記事、1方面把家庭面相關記事一起拉入,以期能有更大反響、隨后読売新聞、朝日新聞等報紙掲載同様的記事。這些報導能哄動海內外黑有一種原因是悪徳商法的商業操作、么得在于販売日本的高価鍋具和浄水器消費者產品、拒絶一般的調理用鋁鍋以及含鋁薬剤上水道水運動風起云涌、盛嘯津波。
業界団體日本鋁業協會等、以及美國食品醫薬品局也否定了、鋁與阿茲海默病的發癥有直接或間接的關系。學會等発表事例部分是因為日本人為的捏造,現在阿茲海默的発癥原因絕大多數人認為是與遺伝子的変異或其它外的要因(參照前面疫學)復數的要素。
胰島素分解酵素假説
胰島素的分泌増多糖質中心的食習慣、運動不足、內臓脂肪過多為阿茲海默型認知癥的原因如淀粉樣蛋白質的分解能力受到妨礙。胰島素分解酵素具有淀粉樣蛋白質的分解能力,以糖質中心的食生活習慣導致胰島素過于集中在血中起作用、所以脳的胰島素分解酵素的濃度低下、淀粉樣蛋白質來不及分解而蓄積起來。引起2型糖尿病的食生活習慣是最重要的因素。
Tau 蛋白質タウタンパク質説
獨立行政法人放射線醫學総合研究所2013年9月19日、対脳內蓄積的Tau 蛋白質選択性結合薬剤:PBB3(Pyridinyl-Butadienyl-Benzothiazole)、脳內蓄積的淀粉樣蛋白質(Aβ)に選択的結合呈匹茲堡復合B (PIB:Pittsburgh 化合物-B)ピッツバーグ化合物B(PIB:Pittsburgh Compound-B)、使用陽電子斷層撮影法(PET:Positron Emission Tomography)、Tau 蛋白質以及淀粉樣蛋白質(Aβ)在脳內蓄積引起神経細胞壊死、認知癥導致認知機能?脳機能的低下、從初期到終末期脳的不同部位的Tau 蛋白質以及淀粉樣蛋白質(Aβ)的蓄積進行狀態、用畫像可視化的診斷方法已到了実用化階段。
治療
薬物療法
対阿茲海默型認知癥近年治療薬的開発,以薬物治療為主的療法也是有的、但是現時點根本的治療薬還沒有見到。
現在開発中的薬
現在開発研究段階根本治療薬以下的臨床研究中。
Aβ(淀粉樣蛋白質)疫苗療法
抗A β 單克隆抗體治療(抗Aβモノクローナル抗體療法)
現在発売中的薬
現在使用的阿茲海默型認知癥的治療薬大致分為2種類。
膽堿酯酶抑制劑*(コリンエステラーゼ阻害薬)
主要從核 basalis 的膽堿能神經功能Nucleus basalis of Meynertマイネルト基底核投射脳內的神経伝達物質乙酰膽堿的活性而使阿茲海默型認知癥癥狀低下。因此、這個促進分解的膽堿酯酶抑制阻害的膽堿酯酶抑制被各國承認并在接受治療者身上使用,F在日本有以下3種類薬剤可以利用。
多奈哌齊 安理申多奈哌齊 ?:Aricept ?)ドネペジル(Donepezil アリセプト?:Aricept?)
現在重癥的阿茲海默型認知癥可以使用多奈哌齊?:Aricept ?)。用量:1日3-10mg(海外還有23mg/日的用法)。膽堿酯酶抑制劑コリンエステラーゼ阻害薬,共通最多的副作用是消化管癥狀(嘔気?嘔吐?下。┧酝茒X應從3mg開始使用。其他多見的副作用是徐脈
心跳慢。就多奈呱齊的効果MMSE,1-2點程度更大戲性劇的改善沒能出現、有人說使用開始時沒有効果的患者,但是12個月后,認知機能的低下受到控制報告、有一定期間進行遅延的效果。
加蘭他敏 ?:Reminyl ?)ガランタミン(Galantamine レミニール?:Reminyl?)
卡巴拉汀 ?リバスチグミン(Rivastigmine リバスタッチパッチ? イクセロンパッチ?)
分子量很小所以可以経皮吸収、不用口服薬做成了外貼薬,使用方便。所以比較的消化管へ的副作用減少。除了抑制乙酰膽堿酯酶,以外還能抑制丁;憠A酯酶、比原來的乙酰膽堿酯酶阻害薬有更高効果。
NMDA阻害薬
美金剛メマンチン(Memantine メマリー?:Memary?)
対現在軽沒有可以癥的阿茲海默型認知癥適応藥物、海外的研究使用多奈呱齊和美金剛并用人群,比單獨使用人群可減少從自家轉到養老院的幾率。
使用方法
単獨使用與薬剤非使用群対比呈現一定的優位性。美金剛メマンチン最多副作用是眩暈。
周邊癥狀治療薬
對于阿茲海默型認知癥出現、不眠、易怒性、幻覚、妄想等被叫做「周辺癥狀」癥狀、適宜使用対癥的治療如睡眠導入剤、抗精神病薬、抗癲癇薬、抗抑郁癥薬等,投與后有一定的効果。還有、易怒性?切迫感?焦燥感的患者、有用中藥加味溫膽湯有効報告、還有對妄想、徘徊、暴力等抑制目的,用中藥抑肝散有効的報告。
其他
散歩等晝夜節奏改善(光療法)、放置熟悉的照片和紀念品可使其有安心感給與、看看舊的電視節目等回想法、薬物以外的介入是不眠,不安的有効的減緩。有效利用社會資源,長期護理保險和日間護理等。
2012年、対馬島生息的津島貓、死后解剖結果發現、蓄積異常多量的蛋白質、所以有類似于阿茲海默病患者的脳的変化。
2013年、東京工科大學応用生物學部研究組(鈴木郁助教、生體成分計測(後藤正男)研究室)發現、具有予防阿茲海默病叫做“チモキノン”食物。同研究組、阿茲海默病有関係部分的二次元脳回路模型作成了、チモキノン和淀粉樣蛋白質同時投與后[20]。結果、與淀粉樣蛋白質単獨投與時,発現有抑制細胞死効果。以及淀粉樣蛋白質的細胞毒性被抑制、還發現減少突觸活動的減少。從而得出、チモキノン對于阿茲海默病予防効果的結論。
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